Resident Evil 4 segue a história do agente Leon S. Kennedy, que é enviado em uma missão para resgatar a filha do presidente dos Estados Unidos, Ashley Graham, das mãos de uma seita misteriosa na Espanha rural. No entanto, o que Leon encontra é uma vila infestada por parasitas conhecidos como Ganados, que parecem quase... humanos. A jornada de Leon torna-se uma luta desesperada pela sobrevivência, com encontros aterrorizantes e puzzles desafiadores.